ضعف الشخص أو قابليته للإصابة بالمرض تنتقل وراثيًّا. فأفراد العائلة التي يكون أحدهم مصابًا بمرض انفصام الشخصية، يكونون أكثر عرضة لمخاطر الإصابة بالمرض بحوالى 10 مرات مقارنة بالآخرين. غير أنّ العامل الوراثي لا يفسر كل شيء، حيث نجد أنه إذا كان أحد التوأمين في التوائم المتماثلة مصابًا بمرض انفصام الشخصية، فإنّ أقل من نصف الحالات فقط يصاب التوأم الثاني بهذا المرض.
كما وُجدت تشوهات في تشريح ووظائف الدماغ لدى الأشخاص المصابين بمرض انفصام الشخصية. وقد تكون هذه التشوهات نتيجة تعرّض الجنين لنوع من الالتهاب أثناء الحمل، أو بسبب التعقيدات التي نتجت عن تلف الدماغ للطفل المولود حديثًا أثناء وقت الولادة. كما توجد أشكال ذهانية لدى الأطفال، حيث يشتبه بعض العلماء أنه يمكن تحديد الإشارات التحذيرية للإصابة بمرض انفصام الشخصية منذ مرحلة الطفولة، وبالتالي قد يشير ذلك إلى وجود أساس أو أصل للمرض في السنوات الأولى من الحياة.
ويبدو من الصعب تحديد دور البيئة العائلية في تطور مرض انفصام الشخصية، ولكن طالما كان دورها هذا يأتي في المقدمة. وبالنسبة إلى أيّ طفل ضعيف بيولوجيًّا أمام الإصابة بمرض انفصام الشخصية، فإنّ الحرمان العاطفي أو الحماية القصوى الزائدة، قد تكون أحد العوامل التي تؤثّر في مراحل عمرية لاحقة، في ظهور أعراض المرض.
وأخيرًا، في مرحلة المراهقة، فإنّ الحاجة إلى تبنّي أنماط علاقات جديدة سريعًا (في ما يتعلق بالجنس، والحصول على بعض الاستقلال، والأهمية المتزايدة لنظرات الآخرين على سبيل المثال) تعمل على الكشف عن وظيفة الدماغ الشاذة التي لم تكن ظاهرة حتى ذلك الوقت.
